Thrombophilie

In Deutschland erkranken jährlich rund 82.000 Menschen an einer Thrombose und ca. 25.000 Patienten sterben an einer Lungenembolie, der häufigsten Komplikation bei Thrombosen. Somit sterben fünfmal mehr Personen an den Folgen einer Thrombose als bei einem Verkehrsunfall. Dies muss nicht sein; so kann beispielsweise durch eine medikamentöse Thromboseprophylaxe das Auftreten von Thrombosen und Embolien in Risikosituationen gesenkt werden. Hierzu ist allerdings eine effiziente Thrombophilie-Diagnostik im Vorfeld notwendig um Risikopatienten zu identifizieren.
Als Thrombose bezeichnet man den Verschluss eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel, das aufgrund von Störungen während der Blutgerinnung entsteht. Für diese Störungen können verschiedene Risikofaktoren verantwortlich sein, die unter dem Überbegriff Thrombophilie zusammengefasst werden. Neben äußeren Risikofaktoren, wie beispielsweise Bettlägerigkeit, führen insbesondere auch genetische Prädispositionen zu einem erhöhten Thromboserisiko. Meist sind von diesen genetischen Veränderungen die Gerinnungsfaktoren betroffen. So kann eine Mutation beispielsweise die Inaktivierung eines Gerinnungsfaktors beeinflussen oder dessen Konzentrationsanstieg bewirken. Allerdings können auch Veränderungen in anderen Genen zu einem erhöhten Thromboserisiko führen.
Etwa 60% aller venösen Thrombosen treten in Verbindung mit einer hereditären Thrombophilie auf. Somit haben erbliche Risikofaktoren einen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Thrombosen. Da es für die Einschätzung des individuellen Thromboserisikos wichtig ist alle Risiken einzubeziehen, ist die Bestimmung der genetischen Risikofaktoren unentbehrlich.

Faktor-V-Leiden-Mutation
Die Faktor-V-Leiden-Mutation ist die häufigste und wichtigste Thrombophilie-assoziierte Veränderung im menschlichen Erbgut. Durch eine Punktmutation an der Position 1691 im Faktor-V-Gen wird die Spaltstelle für aktiviertes Protein C zerstört. Dies führt dazu, dass der aktivierte Faktor-V sehr viel langsamer inaktiviert, und somit die Blutgerinnung über einen längeren Zeitraum stimuliert wird. Bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation besteht ein 5- bis 10-fach erhöhtes Thromboserisiko. Im homozygoten Fall ist das Thrombosrisiko sogar um das 100-fache erhöht.

Faktor-II-Mutation (Prothrombinmutation)
Die zweithäufigste Mutation ist die Faktor-II- oder auch Prothrombin G20210A-Mutation. Diese Punktmutation liegt im nicht-kodierenden regulatorischen Bereich des Faktor-II-Gens (Prothrombin). Es wird vermutet, dass die Veränderung durch die Erhöhung der Translationseffizienz zu einer vermehrten Proteinsynthese führt. Bei heterozygoten Trägern ist die Mutation mit einer 3-fachen Erhöhung des Thromboserisikos assoziiert.

Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR)
Homocystein hat auf vielfältige Weise einen Einfluss auf das arterielle und venöse Gefäßsystem. So wirkt es beispielsweise als Zellgift für die Zellen der Blutgefäße. Dies kann neben einem erhöhten Thromboserisiko, vor allem in Verbindung mit weiteren Thrombose-assozierten Mutationen, zu Krankheitsbildern wie Atherosklerose, Schlaganfällen oder Herzinfarkten führen. Eine Erhöhung des Homocysteinspiegels ist daher seit langem als Risikofaktor für zerebro- und kardiovaskuläre sowie venöse Thrombosen bekannt.
Neben erworbenen Ursachen, wie beispielsweise einem Vitamin B12-Mangel, führen auch Mutationen innerhalb des Methylentetrahydrofolatreduktase(MTHFR) -Gens zu einer Erhöhung des Homocysteinspiegels. Die am besten beschriebene Veränderung innerhalb des MTHFR-Gens ist eine Punktmutation an der Position 677. Diese genetische Veränderung führt zu einem thermolabilen Protein, das in seiner katalytischen Wirkung eingeschränkt ist. Dies wiederum führt zu einem Aktivitätsverlust, der bis zu 60% betragen kann. Eine weitere Veränderung an der Position 1298 führt ebenfalls zu einer reduzierten enzymatischen Wirkung, die allerdings nicht so stark wie bei der zuvor beschriebenen Mutation ausgeprägt ist. Auch eine doppelte Heterozygotie führt zu einer niedrigeren MTHFR-Aktivität.

Übrigens…
Eine Bestimmung der hereditären Risikofaktoren sollte unter anderem durchgeführt werden, wenn Thrombosen bereits in jungen Jahren auftreten oder diese besonders schwerwiegend sind. Des Weiteren ist eine Bestimmung sinnvoll, wenn in der Familie gehäuft Thrombosen auftreten. Insbesondere Personen mit mehreren Defekten haben ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko gegenüber Personen mit nur einer oder keiner genetischen Veränderung. Eine Untersuchung auf das Vorliegen der beiden MTHFR-Mutationen kann die Einschätzung des kardiovaskulären Risikos unterstützen. Des Weiteren ermöglicht die Bestimmung der Parameter in Kombination mit weiteren Thrombose-assoziierten Veränderungen die Einschätzung des individuellen Thromboserisikos.

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